Cómo surgió este sitio

Resumen:
La malaria es una de las enfermedades más letales, afectando a millones de personas en todo el mundo. Debido al rápido incremento de la resistencia a las terapias actuales, existe una necesidad urgente en el descubrimiento de nuevas clases de compuestos antimaláricos. En un esfuerzo por resolver este problema, nosotros hemos investigado el uso de modelos de clasificación basados en la información molecular para la selección / identificación y el diseño / optimización “racional” de nuevos antimaláricos. En este sentido, el novedoso enfoque TOMOCOMD-CARDD (TOpological MOlecular COMputer Design-Computed Aided ‘Rational’ Drug Design) ha sido introducido y con el objetivo de desarrollar modelos QSAR-ADL que permitan la correcta predicción de la actividad antimalárica. Los modelos obtenidos describen adecuadamente la actividad biológica estudiada y en todos los casos clasifican correctamente más del 90.00% de los compuestos en la serie de entrenamiento, mostrando adecuados coeficientes de correlación de Matthews. En orden de acceder a la robustez y al poder predictivo de los modelos encontrados, procedimientos de validación cruzada interna y externa fueron utilizados. Estas aproximaciones permiten obtener una adecuada explicación de la actividad antimalárica basado en rasgos estructurales evidenciando el rol preponderante de los enlaces de hidrógenos, la presencia de heteroátomos y de las propiedades relacionadas con el tamaño molecular en las interacciones con los sitios dianas antimaláricos. Posteriormente, los modelos desarrollados fueron usados en la simulación de una búsqueda virtual de inhibidores de la farnesil- transferasa (H-Ras) con actividad antimalárica; 84.61% de los inhibidores de la H-Ras usados en esta búsqueda virtual fueron correctamente clasificados por las modelos QSAR-ADL, indicando la habilidad del método TOMOCOMD-CARDD para el descubrimiento de nuevos compuestos líderes con nuevos mecanismos de acción. Finalmente, una serie de compuestos intermediarios quinolínicos y otra de benzoimidazoles fueron diseñadas y seleccionadas como antimaláricos/inactivos por los modelos desarrollados. A partir de los compuestos diseñados, 15 nuevas entidades químicas fueron evaluadas experimentalmente para su efecto antimalárico sobre cepas K1 y Palo Alto y en estudios in vitro; 100% de estos compuestos fueron bien clasificados, como activo o inactivo. Uno derivado quinolínico mostró actividad comparable a la cloroquina en ambas cepas del parásito y uno de los derivados de los benzoimidazol clasificados como activos por los modelos resulto ser más activo que el fármaco de referencia.