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Resumen:
Trichomonas vaginalis es un protozoo parásito que causa una enfermedad de transmisión sexual conocida como tricomonosis. Afecta principalmente a la mujer en la que produce síntomas que puede llegar a ser graves. El tratamiento de la enfermedad se realiza a través de metronidazol, pero ya se ha encontrado cierta resistencia del protozoo a este fármaco. En los últimos años se ha venido incrementando el cribado virtual para la búsqueda de nuevos principios activos, disminuyendo el tiempo y el coste de recursos, siendo el objetivo principal de este trabajo identificar compuestos con otros usos farmacológicos activos frente a T. vaginalis mediante el desarrollo secuencial y coordinado de ensayos in silico, in vitro e in vivo. En primer lugar, se recopiló de la literatura internacional una base de datos conformada por 123 compuestos activos e inactivos. De este conjunto de compuestos 50 tienen actividad tricomonicida. Cada compuesto de la base de datos fue parametrizado usando los índices cuadráticos, lineales y bilineales estocásticos y no estocásticos (tanto totales como locales) basados en relaciones de átomos y de enlaces, los cuales fueron calculados con el programa TOMOCOMD-CARDD. Posteriormente, el análisis de conglomerados (clusters) fue empleando para el diseño “racional” de la serie de aprendizaje (SE, 91 compuestos) y de predicción (SP, 22 compuestos). Se obtuvieron un total de 12 modelos de clasificación con estos índices y el uso del análisis discriminante lineal. Todos los modelos fueron evaluados utilizando procedimientos de validación interna (validación cruzada leave-10%-out) y externa empleando una SP. Además, la calidad predictiva de los modelos fue controlada usando una segunda serie de compuestos de los que se conoce la actividad frente a T. vaginalis, comparando ésta con la predicción obtenida por los modelos. Finalmente, cada uno de los modelos se utilizó para estimar in silico la actividad de 71 nuevos compuestos de síntesis y de 544 compuestos divididos en 174 con actividad frente a otros protozoos y 370 con otros usos farmacológicos. Los resultados in vitro (usando la cepa ATCC JH31 A#4 de T. vaginalis) mostraron una adecuada concordancia entre las predicciones para los 9 fármacos seleccionados con otros usos farmacológicos. Los productos con mejores resultados experimentales fueron seleccionados para ensayos in vivo utilizando un modelo utilizando ratones NMRI infectados por vía intraperitoneal y tratados por vía oral con productos de síntesis (VA5-10, VA2-25, VA7-67, VA7-69, VA8-34, VA2-38 y VA5-5b) y con compuestos utilizados para otros usos (benznidazol; nihidrazona y nitrofenida). Los resultados in vivo indicaron que de todos los productos identificados como bioactivos por los modelos teóricos, el benznidazol es el compuesto más prometedor, el cual deberá ser optimizados con el propósito de encontrar nuevas alternativas terapéuticas.